AP26113V商bxya11

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　　体外活性：
　　AP26113对ALK的抑制活性是Crizotinib的10倍左右，可抑制全9种已鉴定的Crizotinib耐药性ALK突变。
　　AP26113可抑制CH5424802耐药性变异（I1171N和V1180L）。
　　AP26113对ROS1或变异型ROS1（L2026M）的体外抑制活性与Crizotinib相当。
　　PD/PK：
　　血浆蛋白结合率47%，无CYP抑制，无hERG抑制。
　　PK支持每天口服一次。
　　临床前研究：
　　对普通EML4-ALK肿瘤，25mg/Kg的AP26113与200mg/Kg的Crizotinib相当。
　　50mg/Kg的AP26113可完全抑制L1196M变异型肿瘤，而200mg/Kg的Crizotinib完全无效。
　　25mg/Kg的AP26113对CD74-ROS1肿瘤的抑制与50mg/Kg的Crizotinib相当。
　　I/II期临床研究（NCT01449461）：
　　采用开放标签、剂量递增（30-240mg，口服，每天一次）方案，研究最大耐受剂量和抗非小细胞肺癌活性。29名非小细胞肺癌患者参与研究，其中14名ALK阳性，11人EGFR变异。
　　AP26113安全性良好，240mg水平下仅一例患者出现剂量限制性毒性，AP26113V商bxya11最大耐受剂量暂时未知，常见副反应为恶心、疲乏。
　　不论普通型还是耐药型ALK阳性非小细胞肺癌均有效，有效剂量60mg。
　　EGFR变异非小细胞肺癌有效，有效剂量120mg。
　　60mg剂量下血药浓度可达到体外IC50值。
　　AP26113说明书AP26113V商bxya11
　　ASCO2013关于AP26113的一期临床报告摘要：
　　（1）最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），AP26113V商bxya11最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%），没有观察到EGFR药常见的副作用皮疹。
　　（2）1期临床实验没有确定最大耐受剂量（MTD），考虑到安全性，2期临床实验的推荐剂量是180mg。
　　要达到最低有效血药浓度，对于19突变合并790突变的病人，最低剂量是90mg每天；对于21突变合并790突变的病人，最低剂量是120mg每天。但临床中没有观察到有效病人，建议790突变病人使用240mg每天的剂量。
　　（3）入组病人中有1名19突变（790突变状态未知，特罗凯耐药）的病人在120mg剂量组，达到有效率缓解，时间超过26周。另外有10名790突变病人，4名稳定，6名进展。
　　（4）4名ALK初次使用TKI治疗病人有50%达到有效缓解，17名克里佐蒂尼耐药病人有76%达到有效缓解。无进展时间为15周+到40周+，其中还有10名病人继续有效。有3名病人入组前吃过LDK378，对AP26113无效，其中一名脑转病人，脑部有效果。
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　　E***O2013关于AP26113的2期临床报告中期摘要：
　　AP26113治疗非小细胞肺癌的2期临床试验纳入了1期临床实验的54个病人，1期临床实验结果推荐180mg每天的剂量，EGFR突变组新招了3名T790突变的病人，剂量为240mg每天。
　　AP26113耐受性良好，主要的副作用是恶心 (38%), AP26113V商bxya11乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
　　26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。
　　ALK+组：
　　（1）初始治疗或克药耐药病人在60mg组都观察到有部分病人肿瘤缓解。
　　（2）34名ALK+评估病人中，22名（65%）达到有效缓解，包括1名完全缓解（该病人为初次使用alk靶向药），无进展时间为8+周到40+周，15名病人超过6个月，其中的12名病人仍留在实验组内。几乎所有的ALK+病人观察到肿瘤缩小。
　　（3）10名脑转病人中有8名（80%）脑部肿瘤缩小，脑部获益时间为8+周到40+周，其中的7名仍留在实验组内。
　　EGFR T790M 组：
　　18名EGFR T790M病人，有12人参加评估，其中有3人是240mg每天的剂量，有效缓解率是0%，疾病稳定率是42%。
　　如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
　　胃溶胶囊，辅料为预胶化淀粉或者乳糖，辅料比主料多就行 -克耐药
　　-EGFR耐药或脑转
　　-易特直接无效且腺癌（这种建议先试克，但如果觉得克太贵的病友可以直接试AP26113）
　　这药的特点是副作用小，入脑，对付ALK或者EGFR一线药耐药。克耐药的竞争对手主要是LDK378，CH5424802 ，X396. 易或者特耐药的主要竞争对手是2992等。
　　克耐药后的选择余地很小，除了化疗，最大的希望就是AP26113了。LDK378最近的临床试验组在香港，AP只有美国有实验组，所以吃克耐药的病友一定要试AP。EGFR类的病友在易特耐药后也可以试，因为AP的副作用比2992小得多，入脑的概率又大，就暂且当成副作用小的2992吧。
　　用量：
　　alk方向的可以从60mg每天试起；egfr方向的建议180mg+；脑转的再加量
　　体外活性：
　　AP26113对ALK的抑制活性是Crizotinib的10倍左右，可抑制全9种已鉴定的Crizotinib耐药性ALK突变。
　　AP26113可抑制CH5424802耐药性变异（I1171N和V1180L）。AP26113V商bxya11
　　AP26113对ROS1或变异型ROS1（L2026M）的体外抑制活性与Crizotinib相当。
　　PD/PK：
　　血浆蛋白结合率47%，无CYP抑制，无hERG抑制。
　　PK支持每天口服一次，半衰期平均为21小时，5天后达稳态血药浓度。
　　临床前研究：
　　对普通EML4-ALK肿瘤，25mg/Kg的AP26113与200mg/Kg的Crizotinib相当。
　　50mg/Kg的AP26113可完全抑制L1196M变异型肿瘤，而200mg/Kg的Crizotinib完全无效。
　　25mg/Kg的AP26113对CD74-ROS1肿瘤的抑制与50mg/Kg的Crizotinib相当。
　　提醒：克药和AP26113不建议联用，有潜在的安全风险。至少要在克药停药48小时后服用AP26113.克药和AP26113均为胃溶胶囊。
　　ASCO2014报告
　　Updated efficacy and safety of the ALK inhibitor AP26113 in patients (pts) with advanced malignancies, including ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC).
　　更新的有效性和安全性的ALK抑制剂AP26113(pts)晚期恶性肿瘤患者,包括ALK+非小细胞肺癌(NSCLC)。
　　Abstract No:
　　8047
　　Author(s): Scott N. Gettinger, Lyudmila Bazhenova, Ravi Salgia, Corey J. Langer, Kathryn A. Gold, Rafael Rosell, Alice Tsang Shaw, Glen J. Weiss, Narayana I. Narasimhan, David J. Dorer, Victor M. Rivera, Tim Clackson, Frank G. Haluska, D. Ross Camidge; Yale University, New Haven, CT; UC San Diego Moores Cancer Center, La Jolla, CA; The University of Chicago, Chicago, IL; Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Department of Thoracic Head and Neck Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Catalan Institute of Oncology, Barcelona, Spain; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Cancer Treatment Centers of America, Goodyear, AZ; ARIAD Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA; University of Colorado Cancer Center, Aurora, CO
　　Abstract Disclosures
　　Abstract:
　　Background: AP26113 is a novel orally-active tyrosine kinase inhibitor with preclinical activity against ALK and all 9 clinically-identified crizotinib-resistant mutants tested.
　　背景:AP26113是新型口服有效的酪氨酸激酶抑制剂在临床前活动对ALK和所有9 种已知的克唑替尼耐药突变体进行测试。
　　Methods: The Phase (Ph) 2 portion of a Ph1/2 single arm, multicenter study in pts with advanced malignancies is underway. We report updated safety for all treated pts and efficacy data for ALK+ NSCLC pts previously treated with crizotinib.
　　NCT01449461.
　　方法:第2阶段部分Ph1/2单臂,多中心研究分晚期恶性肿瘤正在进行中。我们报告更新安全治疗得分数和ALK+非小细胞肺癌疗效数据得分数，以前经过治疗crizotinib。NCT01449461.
　　Results: As of 16 Dec 2013, 114 pts were enrolled: 65 in Ph1 (30-300 mg) and 49 in Ph2 (180 mg). Baseline characteristics: 59% female, median age 57 yr;
　　结果:截止2013年12月16日,114个录取:65人在第一阶段(30 - 300毫克)和49 人在第二阶段(180毫克)。基线特征:59%为女性,平均年龄57岁,
　　diagnoses: NSCLC n=106, other n=8. 66 pts remain on study; median follow-up for all pts is 3.6 mo (max= 21.4 mo, ongoing). 诊断:非小细胞肺癌n = 106,其他n = 8。66继续研究,平均随访
　　3.6(max = 21.4正在进行)。
　　The most common treatment-emergent AEs (≥20%) were nausea (38%), diarrhea (31%), fatigue (31%), cough (23%), and headache (20%), which were generally grade 1/2 in severity. 最常见治疗诱发的副作用(≥20%)恶心(38%)、腹泻(31%)、疲劳(31%)、咳嗽(23%)、头痛(20%),通常是1/2级的严重性。Early onset of pulmonary symptoms (dyspnea with hypoxia and/or findings on imaging) observed in 6/45 (13%) pts at 180mg QD. 肺部早期症状(呼吸困难和缺氧和/或发现影像)有6/45(13%)在180 mg每日一次。These symptoms, requiring immediate medical attention, were not observed at 90mg QD (n= or in the lead-in dose cohort (n=19; initiated at 90mg QD, escalated to 180mg QD after 1 wk). 有这些症状,需要立即就医,没有观察到90 mg QD(n = 或引导剂量组(n = 19;在90 mg 每日一次,一周后升级到180 mg 每日一次)。Pts continue to be enrolled with this dose escalation scheme, and an additional cohort of 90mg QD without escalation will be added. 继续参加这个剂量升级方案,和一个额外的90 mg 每日一次没有升级将被添加。Among 38 evaluable ALK+ NSCLC pts with prior crizotinib, 24 (63%) responded (23 partial response, 1 complete response). 在38个可评价的ALK+非小细胞肺癌之前接受克唑替尼 24(63%)回应(23部分反应,1完整的响应)。Duration of response was
　　1.6 - 14.7 mo (ongoing). 15 pts had confirmed responses; 5 await confirmation, 4 are unconfirmed. Among 42 evaluable pts with ALK+ NSCLC, median progression free survival is 47 wk. 响应时间为1.6 - 14.7周(正在进行)。15个已证实反应;5等待确认,4是未经证实的。42中可评价的ALK+非小细胞肺癌,PFS是47周。Independent radiological review conducted on 10 pts enrolled with untreated or progressing brain metastases showed 6/10 pts with response in brain, including 4 with undetectable brain metastases following AP26113; 2 pts had stable disease, 2 pts progressed; 8/10 remain on study (range 5-17 mo). 独立的放射学检查进行10个录取与未经处理的或进展大脑脑转移显示6/10响应,包括4个察觉脑转移后AP26113;2个稳定,2个进展;8/10仍在研究。 Conclusions: AP26113 has promising anti-tumor activity in pts with crizotinib-resistant ALK+ NSCLC, including pts with brain metastases. A randomized Ph2 trial evaluating 90 mg QD vs. 90mg QD escalating to 180mg QD in crizotinib-resistant ALK+ NSCLC will begin shortly. Clinical trial information: NCT01449461. 结论:AP26113有前途的抗克唑替尼耐药的ALK+非小细胞肺癌,包括脑转移。随机第二阶段试验评估90 mg QD vs 90 mg QD升级到180 mg QD对克唑替尼耐药的ALK+非小细胞肺癌将很快开始。临床试验信息:NCT01449461。